文献情報　ジヒドロミリセチン（アンペロプシン）は Nrf2 と NF-κB クロストークを調節して、メトトレキサート誘発肺毒性を軽減します。

Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). 2023 Mar 23;16(4); pii: 481.

メトトレキサートは免疫抑制剤で、リウマチなど自己免疫疾患で利用されています。このメトトレキサートの毒性を軽減させるということで、ジヒドロミリセチンが含まれる藤茶利用でこの副作用が抑えれるということです。　メトトレキサートを服用している人には藤茶飲ませてあげたいです。

Nrf2：（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2）は、転写因子であり、細胞内の酸化ストレスや炎症に対する反応を調節する役割を果たすタンパク質です。Nrf2は、主に細胞内の抗酸化応答を制御するために重要な役割を果たしています。

通常、細胞内には酸化ストレスや炎症が引き起こされると、Nrf2は活性化され、細胞内の防御メカニズムを誘導します。Nrf2は細胞核に移行し、特定の遺伝子の転写を活性化させます。これにより、抗酸化酵素、解毒酵素、炎症抑制因子などの防御タンパク質が増加し、細胞が酸化ストレスや炎症から保護されることが期待されます。

Nrf2の活性化は、さまざまな環境ストレスや化学物質、細菌感染などによって誘導されることが知られています。また、多くの天然物や食品成分もNrf2の活性化に関与することが示されており、これらは抗酸化や抗炎症の効果を持つと考えられています。

Nrf2の異常な活性化や機能の喪失は、酸化ストレスや炎症性疾患、神経変性疾患、がんなどの病態に関与する可能性があります。そのため、Nrf2の調節や活性化に関する研究は、健康維持や疾患治療の観点から重要です。

NF-κB：

（Nuclear Factor-kappa B）は、転写因子ファミリーであり、細胞内の炎症、免疫応答、細胞増殖、アポトーシス（細胞死）などの生理的および病理的なプロセスを調節する役割を果たすタンパク質複合体です。

NF-κBは、非活性状態で細胞質に存在し、活性化されると細胞核に移行して特定の遺伝子の転写を制御します。細胞外の刺激（例えば、炎症性サイトカインや細菌の産生物質）や細胞内のストレス（例えば、酸化ストレスやウイルス感染）によってNF-κBが活性化され、炎症性遺伝子や免疫関連遺伝子の発現が誘導されます。

NF-κBは、細胞内のシグナル伝達経路の中で重要な位置を占めており、IKK（IκBキナーゼ）と呼ばれる酵素複合体によって活性化されます。活性化されたNF-κBは、細胞核内に移行し、DNAと結合して特定のDNA領域（κBサイト）に結合し、関連遺伝子の転写を制御します。

NF-κBは、免疫応答、炎症応答、細胞増殖、細胞生存などの生理的プロセスに必要不可欠な役割を果たしています。しかし、異常なNF-κB活性化は、慢性炎症、自己免疫疾患、がん、神経変性疾患などの病態の進行に関与する可能性があります。

背景 : メトトレキサート（MTX）は、抗がん剤、抗炎症剤、免疫調節剤として有効な薬剤である。しかし、メトトレキサートは、不可逆的な線維性肺障害につながる深刻な肺炎を誘発する。本研究では、天然フラボノイドであるジヒドロミリセチン（DHM）が、Nrf2/NF-κBシグナルのクロストークを調節することにより、MTXによる肺炎に対して保護的役割を果たすことを明らかにする。

方法： Wistar系雄性ラットを4群に分けた：対照：ビヒクル、MTX：実験9日目にMTX（40 mg/kg、i.p）を単回投与、（MTX + DHM）：14日間DHM（300 mg/kg）経口投与、9日目にメトトレキサート（40 mg/kg、i.p）、14日間DHM（300 mg/kg、 p.o) 受注した。

結果．肺の病理組織学的検査およびスコアリングでは、DHM投与によりMTXによる肺胞上皮障害の低下と炎症性細胞浸潤の減少が認められた。さらに、DHMはMDAを減少させ、GSHとSODの抗酸化レベルを増加させることにより、酸化ストレスを有意に緩和した。さらに、DHMはNF-κB、IL-1β、TGF-β1のレベルを低下させ、抗酸化遺伝子のポジティブレギュレーターであるNrf2とその下流のモジュレーターであるHO-1の発現を促進することにより、肺の炎症と線維化を抑制した。

結論：本研究により、DHMはNF-κBを介した炎症経路を抑制しながら、Nrf2抗酸化シグナルの活性化を介してMTX誘発肺炎に対する有望な治療ターゲットであることが判明した。