ジヒドロミリセチン（アンペロプシン）は、AMPK/PGC-1α および PPARα 媒介オートファジー経路を介して脂肪肝とインスリン抵抗性を改善します。

ournal of translational medicine. 2024 Mar 26;22(1);309. pii: 309.

背景 : 天然由来のフラボノイド化合物であるジヒドロミリセチン（アンペロプシン）は、アンペロプシス・グロセデンタータ（ampelopsis grossedentata）から高濃度で同定されており、特にグルコースと脂質の代謝を調節するなど、広範な生物学的および薬理学的機能を有している。本研究の目的は、ジヒドロミリセチン（アンペロプシン）が非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）にどのような影響を及ぼすか、また、高脂肪食（HFD）を投与したラットモデルにおいてNAFLDの進行に関与するその基礎的メカニズムを検討することである。さらに、パルミチン酸（PA）処理したHepG2細胞を用いた脂肪肝炎の細胞モデルにおいて、NAFLDの進行におけるオートファジーと肝インスリン抵抗性（IR）の潜在的な相関性に焦点を当て、その基礎となるメカニズムを検討した。

方法： SDラットを8週間HFDに曝露し、その後ジヒドロミリセチン（アンペロプシン）（50、100、200mg-kg-1-d-1）を6週間追加投与した。HepG2細胞は、単独またはジヒドロミリセチン（アンペロプシン）（10μM）と併用して、0.5mM PA処理を24時間受けた。病理組織学的変化は、ヘマトキシリン-エオシン（H&E）染色を用いて評価した。肝臓のグリコーゲン含量と脂質蓄積の定量は、PAS染色とオイルレッドO染色法を用いて行った。血清脂質と肝酵素レベルも測定した。オートファジー小胞およびオートリソソソームの形態は、電子顕微鏡を用いて調べた。RT-qPCR法および／またはウェスタンブロット法を用いて、IRおよびオートファジー関連因子のレベルを測定した。

結果．ジヒドロミリセチン（アンペロプシン）の投与は、in vivoおよびin vitroの実験モデルで認められたように、肝性脂肪症を改善する有効性を示した。さらに、ジヒドロミリセチン（アンペロプシン）投与は、高脂血症ラットの肝組織および脂肪症を示す細胞において、GLUT2発現を有意に増加させ、G6PaseおよびPEPCK発現を減少させ、IRを改善した。ジヒドロミリセチン（アンペロプシン）投与は、肝脂肪症モデルにおいてベクリン1、ATG 5、LC3-IIレベルを上昇させ、オートライソソーム形成と相関した。AMPKレベルおよびその下流標的であるPGC-1α、PPARαの発現は、HFD食ラットおよびPA処理肝細胞で低下していたが、DHM処理によって回復した。AMPK/PGC-1αおよびPPARαのノックダウンは、肝オートファジー、IRおよび肝脂質の蓄積に対する　　　　　　　　　　　ジヒドロミリセチン（アンペロプシン）の影響を減少させた。

結論．我々の知見は、IRおよび肝脂肪症の病態生理におけるAMPK/ PGC-1α、PPARα依存性のオートファジー経路が示されたことを明らかにし、ジヒドロミリセチン（アンペロプシン）がこの疾患に対処するための有望な治療選択肢となる可能性を示唆した。