血管内皮細胞におけるピロプトーシスは、Lin28b を介した let-7d を介して 20-ヒドロキシエクジソンによって抑制されました。

Naunyn-Schmiedeberg’s archives of pharmacology. 2024 Dec 09; doi: 10.1007/s00210-024-03591-w.

天然のポリヒドロキシル化ステロイドである20-ヒドロキシエクジソン（20E）は、様々な疾患において抗炎症作用を示す。

本研究では、20-ヒドロキシエクジソン（20E）の抗炎症作用と、TNF-α刺激内皮細胞で顕著に発現上昇するRNA結合タンパク質Lin28bとの関連性を検討した。 その結果、20-ヒドロキシエクジソン（20E）はLin28bのパラログであるLin28aに影響を与えることなく、Lin28bの発現を選択的に低下させることがわかった。

特に、20-ヒドロキシエクジソン（20E）投与は、IL-1βおよびLDH放出の減少、ヨウ化プロピジウム（PI）陽性細胞の減少から明らかなように、プログラムされた細胞死の炎症型であるパイロプトーシスを有意に抑制することができた。

その後のタンパク質解析により、20-ヒドロキシエクジソン（20E）は主要なパイロプトーシス関連タンパク質であるGSDMD、GSDMD-N、GSDME-Nの発現亢進を抑制することが明らかになった。

さらに、このLin28bとパイロプトーシスの抑制は、部分的にTNFR1を介する可能性があった。 さらに、20-ヒドロキシエクジソン（20E）はlet-7 miRNA、特にLin28bの重要な下流標的であるlet-7dをアップレギュレートした。

20-ヒドロキシエクジソン（20）によるパイロプトーシス抑制におけるLin28bの役割を明らかにするために、Lin28bの過剰発現とサイレンシング実験を行った。

Lin28bを過剰発現させると、20-ヒドロキシエクジソン（20E）によるLDH放出とPI関連蛍光の抑制が無効になり、GSDMDとGSDMEの切断が悪化した。

逆に、Lin28bをノックダウンすると、パイロプトーシスに対する20-ヒドロキシエクジソン（20E）の抑制効果が増強され、これはlet-7d阻害剤によって逆転した。

Lin28bプラスミドとlet-7dミミックを共導入すると、Lin28b過剰発現によって悪化したパイロプトーシスを緩和するlet-7dの役割が明らかになった。

全体として、本研究は、20-ヒドロキシエクジソン（20E）がLin28b/let-7d依存性シグナル伝達経路を介して、HUVECにおけるGSDMDおよびGSDME媒介性パイロプトーシスを緩和する可能性を示した。

これらの結果は、20-ヒドロキシエクジソン（20E）がパイロプトーシスの有望な阻害剤としての可能性を強調し、その抗炎症メカニズムに関する新たな洞察を提供するものである。