糖尿病性腎症に効くバルトキソロンメチル

腎臓の薬として開発されていたようですが、どうも協和キリンはアメリカの会社に譲渡したようです。

もともと抗がん剤として開発されてきましたが、eGFRが上昇したり、クレアチニンが低下することが分かっています。

　　　【バルドキソロンメチル】

〇Nrf2経路の活性化:

バルドキソロンメチルは、細胞内の抗酸化応答を調節する核因子（Nrf2）を活性化します。Nrf2が活性化されると、抗酸化酵素や解毒酵素の遺伝子が発現し、酸化ストレスから細胞を保護します。

〇抗炎症作用:

バルドキソロンメチルは、炎症応答に関与するNF-κB経路を抑制します。これにより、炎症性サイトカインの産生が減少し、腎臓の炎症が軽減されます。

〇線維化の抑制:

腎臓の線維化（瘢痕形成）は慢性腎臓病の進行に重要な役割を果たします。バルドキソロンメチルは、線維化を引き起こす因子を抑制することで、腎臓の組織損傷を防ぎます。

〇細胞代謝の改善:

バルドキソロンメチルは、ミトコンドリアの機能を改善し、細胞のエネルギー代謝を正常化します。これにより、腎細胞の健康が維持され、腎機能の改善が期待されます。

また世界では腎臓の薬として認められていませんが、ぜひ承認されることを祈ります。

腎臓の機能低下で死亡してしまうのは猫と人間だけのようなので、腎臓を大切にしていきたいですね。

天然物では黄耆の成分のアストラガロシドⅣが腎臓への効果が分かっています。

　　　【アストラガロシドⅣ】

アストラガロシド IV は、糖尿病性腎臓疾患において CPT1A を介した HSD17B10 リジンサクシニル化をアップレギュレーションすることにより、酸化ストレス誘発性損傷から腎尿細管上皮細胞を保護します。

Phytotherapy research : PTR. 2024 Jul 22; doi: 10.1002/ptr.8298.

糖尿病性腎臓病（DKD）の病態には尿細管障害と酸化ストレスが関与している。アストラガロシドIV（ASIV）は天然の抗酸化物質である。ASIVの糖尿病性腎臓病に対する作用とその分子機構は、まだ解明されていない。

db/dbマウスおよび高グルコース刺激HK2細胞を用いて、in vivoおよびin vitroにおけるアストラガロシドIVの有益な効果を評価した。サクシニル化プロテオミクスを用いて、DKDに対するアストラガロシドIVの新規メカニズムを同定し、さらに実験的に検証した。

ASIVはdb/dbマウスの腎機能障害と蛋白尿を緩和し、空腹時血糖を低下させ、インスリン感受性を上昇させた。一方、アストラガロシドIVはin vivoおよびin vitroで尿細管障害、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害を緩和した。

メカニズム的には、アストラガロシドIVはin vivoおよびin vitroにおいて、カルニチンパルミトイル転移酵素1α（Cpt1aまたはCPT1A）活性を回復させることにより、低下した17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ10型（HSD17B10）のリジンサクシニル化を逆転させた。分子ドッキングと細胞熱シフトアッセイにより、アストラガロシドIVがCPT1Aに結合する可能性が明らかになった。

分子動力学シミュレーションにより、HSD17B10のK99サクシニル化はミトコンドリアRNAリボヌクレアーゼP（RNase P）の安定性を維持することが示された。HSD17B10のK99R変異は酸化ストレスを誘発し、CPT1Aやミトコンドリア・リボヌクレアーゼPタンパク質1（MRPP1）との結合を破壊した。重要なことに、アストラガロシドIVはin vivoおよびin vitroでHSD17B10とMRPP1の相互作用を回復させた。

また、アストラガロシドIVは、HSD17B10のK99R変異によって抑制された、HK2細胞における高グルコース誘発性のRNase P活性障害を回復させた。これらの知見から、アストラガロシドIVはCPT1Aを介したHSD17B10のK99コハク化反応をアップレギュレートしてRNase P活性を維持することにより、酸化ストレスに関連した近位尿細管障害を改善することが示唆された。